编排癌症治疗

生物化学教授,霍华德休斯医学研究所研究员多萝西·柯恩抛弃科学正统记录蛋白质分子实时如何移动。现在一个新的公司希望她的发现转化成拯救生命的抗癌药物。

Dorothee Kern and a male colleague, both wearing white lab coats, look at a computer screen
麦克·洛维特

在2014年10月, 生化学家多萝西·柯恩 曾在第三摇滚企业她的第一次投资者会议上,在波士顿一个领先的生物技术风险投资公司。花了她的整个职业生涯,在学术界,克恩行业知之甚少,甚至更少如何降落资金。

她表现出一个会议室,该公司的负责人的十几个围坐在一张桌子。当他们在墙上,克恩,谁讲德语口音在速射的步伐英语宽屏显示器期待看,选曲她的PowerPoint演示文稿上她在做研究。第一滑动显示的蛋白质分子的典型例证 - 五彩滚珠的簇,每个代表一个原子,布置在一个粗略的圆。

与她的笔记本电脑屏幕上点击,克恩推出了演示。一个Lady Gaga的歌曲开始播放。在蛋白球脉冲的节拍。第三摇滚的风险投资,其中最雄心勃勃的,鉴别和成功的地区,数十亿美元的生物技术投资,听着Gaga的演唱,“恰恰舞/会没事/ DA-DA-斗使者报-N /只舞“。

克恩告诉投资者,她想开一个叫舞蹈发展为癌症和神经退行性疾病,如ALS和帕金森氏突破性的治疗的制药公司。其方法是植根于她30多年的研究蛋白质是如何移动和改变形状。

她的间距没有包括财务信息或收入预测。不过,几个星期后第三岩告诉克恩他们有兴趣。他们提供了一个初始的$ 57亿美元的投资。但他们想要一个不同的名称。 “舞”听起来太轻浮。最终,该公司被评为 继电器疗法,表明蛋白质原子的活力和协调活动的接力赛。

到目前为止,继电器已筹得超过一半十亿美元的资金。如果一切按计划进行,该公司将开始一个新的癌症治疗的临床试验明年。

如果顺利的话,还有更多的药物有可能效仿。

高能量的科学家

克恩对澳门皇家赌场volen国家中心复杂系统四楼的办公室是一个烂摊子 - 书籍卡住杂乱的货架上,文件和文件夹堆满了桌子上。克恩,谁去由绰号“DORO,”是老学校,宁愿用手工做笔记的笔记本电脑,这是散落了。

“我的原则是,如果我能找到我要找的在两分钟内,我没有清理的东西,”她说。 “不幸的是,我仍然可以找到的东西在两分钟。”

被周围克恩是体验她千变万化的生命力。 “DORO具有最高的能量 - 最高的蒸气压 - 我所知道的任何科学家,”生物化学教授和长期的同事和朋友说: 克里斯米勒。 “她不断地蹦跳着,在运动中,在精神和肉体。这让我感觉很老了。”

在当时东德长大,克恩不可能坐以待毙。她还记得赶紧做她的类之间的功课,让她可以赶回家骑上她的自行车在她的家乡,哈雷,位于柏林以南大约100英里。她开始用她的十几岁在7打篮球,她在东德国家队的控球后卫。在5英尺6英寸,她比其他球员要小得多。她的速度,智慧和砂砾是她的优势。

今天,她的女儿,娜佳和Julia的照片,挂在她的办公室的墙上。两者都是冠军的运动员,像他们的妈妈。娜嘉打篮球加州,圣地亚哥大学,现在是加州大学旧金山分校生物物理学一个研究生。朱,达特茅斯兼职本科,是对美国越野滑雪滑雪队最近参加了她的第一个世界冠军。克恩执教他们。

克恩还喜欢打篮球,每周五天,无论是在gosman体育和召开中心或沃尔瑟姆青年会。所有其他球员都是男性。克里斯·威尔逊,phd'17,克恩实验室的一名前研究生谁现在是在哈佛,说他被警告不要去对付他的导师在篮球:她扮演硬韧,偶尔粗糙。有没有机会,他会打她。

“我的妈妈是最有竞争力的人我见过的一个,”娜佳说。 “当她守着一个人,她说,“我要去阻止他们。他们不会对我的进球都没有。””

克恩的风格是在实验室中完全不同。合作,不是竞争,盛行。她的研究人员一起挂在周末并保持在volen定期周五啤酒和电影之夜。当他们发表论文,他们在党克恩的沃尔瑟姆家。威尔逊说,如果克恩发现你犯了一个错误,你觉得如果你放下你的父母。

每到夏天,科恩和她的丈夫,冈瑟,谁在生物技术和制药行业工作多年,举办了为期两天的露营撤退在科德角海滩的实验室。夫妇抵达充满运动器材饱经风霜的大众巴士 - 网和球排球,冲浪板,皮艇,钓鱼竿和滑雪板的轮夏季越野训练。到了晚上,大家围坐篝火烘烤 knüppelkuchen, 德国“棍面包”过熟的火焰,并充满了苹果酱。

像家人一样:克恩(中心)举办庆祝活动和周末度假的学生研究员谁在她的实验室工作。
麦克·洛维特
像家人一样:克恩(中心)举办庆祝活动和周末度假的学生研究员谁在她的实验室工作。

克恩属性很多她的成功对她多年来与工作的学生。她说,澳门皇家赌场吸引谁追求科学出的激情和好奇心的人,不是出于声望或职业发展的愿望。

“我们让学生和博士后谁愿意承担风险,”她说。 “我总是说,'没有风险,没有乐趣。”

针对薄弱点

几年前,科恩和她的丈夫陷入了对科研的价值争吵。

克恩做基础科学的经典的说法:只有当你理解了基本面可以使在治疗疾病的真正的进步。即使这种情况不会发生 - 如果研究并不能证明有关 - 追求知识还是值得为自己着想。

“这只是伟大的研究,如果你能运用它,”回答冈瑟,谁是副总裁C4治疗,沃特敦,马萨诸塞州,其正在开发新的癌症治疗方法。 “有什么好处呢,如果不能应用于呢?”

克恩沉思了几天。她认为Gunther是轻视她的工作。然后她觉得他可能有一个点,或者至少是,可能会发出她的一个巨大的挑战。她能找到她的工作实际应用?

“我天生是一个乐观主义者,喜欢走在生活的大目标,”她说。 “字‘怀疑’并没有真正进入我的脑海里。”

她开始寻找最近的几个抗癌药物是如何工作的。她发现,它们在抑制癌症相关蛋白的活性成功扎根于蛋白质动力学,从根本​​上新发现。作为蛋白质移动和演变,在它们的结构弱点暴露。药物靶向这些位置,改变蛋白质的行为,使其不再促成了其宿主细胞的增长肿瘤。

克恩迅速抓住了影响。蛋白质动力学是关键,以开发新的药物。首先,你会发现该分子的致命弱点,然后你看,这将绑定到它的化合物。

这是新概念克恩投给第三摇滚。克恩和第三摇滚大卫肖,一个成功的纽约对冲基金经理,带来了作为一个中继疗法创始人之一。肖 - 谁,根据福布斯,是第85大富豪,美国 - 成立D.E.肖的研究在2002年做了计算生物化学工作。

肖用专门设计的超级计算机用于模拟蛋白质的运动提供中继。现在在它的第二次迭代中,它的名字叫安东2,命名为雷文霍克,17世纪的父亲微生物。一个典型的蛋白质含有原子数以万计。计算它们的所有可能的相互作用来模拟蛋白质运动需要巨大的计算能力。使用传统的电脑,它可能需要数天来模拟蛋白质的运动之一微秒。在安东2,10至20微秒的模拟可以在一天中运行。

传统上,制药公司使用试验和错误的方法寻找新的药物,尝试化合物逐个直到他们找到最佳的选择。安东2采取一些猜测出处理的。其蛋白质运动的模拟可以更容易地发现,与蛋白质相互作用的成功化合物。

“我们证明了DORO的假设 - 如果你能理解这些蛋白质如何移动,你可以设计更好的药物 - 是真实的,”肖说。 “我们已经能够针对某些药物的发现,科学家们一直在冥思苦想,几十年来最困难的问题。”

共产主义下的科学

克恩一直都知道她想成为一名科学家。她的父母,格哈德与gertraude棉铃虫,是在马丁·路德大学哈勒 - 维滕贝格生物化学。家庭晚餐谈话集中在生化研究。

在20世纪60年代和70年代,东德学者不得不如果他们想推动自己的职业生涯与共产党政权合作。几个hübners’同事的合作与斯塔西,东德秘密警察。在hübners拒绝这样做,说克恩。他们也不会加入共产党。

其结果是,格哈德被拒绝一个正教授,并仍然是一个科学家。有一天当克恩为6,gertraude接收薪水写在用于量零。这是她解雇,党的方式。她又在白酒厂上班,发明老化干邑的人工方法。克恩记得听到点击点击点击,当她拿起家里的住宅电话,斯塔西已经挖掘他们的行标志。政府官员阅读所有邮件的家人收到了来自西方的发布。

因为高中是为党的忠诚支持者保留特权,克恩最初被告知,她不能参加,尽管是她的下学校的尖子生。没有高中时,她会一直被迫在一家工厂工作。但科恩最近取得国家青年篮球队,和她的父母能够说服政府,这是一个公共服务值得奖励。 (幸运的克恩,女篮并没有在德国东部的奥林匹克运动,所以这个政权没有打扰兴奋剂的球员。很多克恩的朋友谁游泳或跑步跟踪数月后回到学校与面部毛发和隆起的肌肉奥林匹克训练。)

对胜利的渴望:克恩竞争仍然作为德国国家男子篮球队,在今年赢得了世界冠军的一部分。
礼貌多萝西·柯恩
对胜利的渴望:克恩竞争仍然作为德国国家男子篮球队,在今年赢得了世界冠军的一部分。

高中毕业后,在克恩马丁·路德大学,在那里她将获得她的学士,硕士和博士学位研究生物化学。 1987年,她听到瑞士生物物理学家和未来的诺贝尔奖得主库尔特·维特里希在哈勒在利奥波尔迪纳说,世界上最古老的科学院校之一(克恩被引导到它最后一年)。当共产党人控制,东德科学家不准前往西方国家,以及利奥波尔迪纳的年度会议是东德的科学家,将与国际研究人员联系的唯一途径。否则,东德只捉到瞥见和研究的传言在世界其他地方进行。

在他的谈话,讨论wüthrich核磁共振光谱,他为在原子分辨率服用蛋白质的图像首创的技术。通过使蛋白与一个强大的磁场,NMR光谱产生的蛋白质的结构的详细和完整的图像。 wüthrich的使用核磁共振的是克恩一个启示 - 与其说是因为,因为它激发了她去想他是用它做什么,但。 wüthrich由静态蛋白质的图像。克恩知道我们的细胞内的蛋白质不是一成不变的。她想用NMR为他们改变和运作创造蛋白质的电影。

东德的研究人员缺乏足够的设备来进行实验。克恩设法得到她的手一个非常基本的核磁共振光谱机,它并没有接近与西方的电源。

1989年,柏林墙倒塌。 Sture专门福森,在瑞典隆德大学的物理化学教授,谁听说过克恩的实验,邀请她与他合作。这给了她隆德的尖端核磁共振机访问。

成长过程中,科恩和她的家人去了年度宿营到吕根岛,一个波罗的海岛屿在东德最北部。东德政府没有允许任何人乘船,甚至小艇,出海,因为他们担心人们会尝试缺陷。在远处,克恩会看到带来瑞典人东德短暂外出的渡轮。 “哦,如果我有一天就可以了,”她想。

现在她每个月拿渡轮,她的蛋白质在她的背包的小药瓶,研究隆德它们的运动。

复卷十亿年

在1991年,克恩出席了在德国拜罗伊特一个科学会议。由单调无聊的讲师,她搭讪与研究员坐在她旁边,谁介绍了自己作为冈瑟·克恩。他们邀请对方到自己的墙报展示。不久,她和冈瑟,谁是在西德提出,约会。 “我想,我们采取了国家的统一从字面上看,”多罗说。

夫妻俩回到了哈勒的时候冈瑟了在多罗的父亲的实验室的博士后研究员的位置。多罗在她攻读博士学位的最后一年怀上了娜佳。她的顾问没有想到一个女人可以同时是科学家和一位母亲,并停止支付她。

克恩停薪完成了她的博士论文,而照顾她的新生儿,然后为新的项目变得焦躁不安。她的父亲曾长期研究如何维生素B1被酶激活,一种催化生化反应的蛋白质。与她的父亲和丈夫的工作,她申请核磁共振光谱创建过程的电影。 “冈瑟,我的父亲和我轮流做实验并考虑宝宝的照顾,”她说。

他们的研究结果刊登于1997年在科学杂志。 “它仍然是一些最令人兴奋的researchi've做过的,说:”冈瑟。

因为克恩还是个孩子,她梦想着打篮球,并在美国学习科学。作为一个大学生,冈瑟已经在科罗拉多大学博尔德分校做了奖学金。之后,他们都在加州大学伯克利分校的博士后获得奖学金,他们决定转移到美国永久。

在1998年,克恩的维生素B1的研究帮助她在澳门皇家赌场,在那里,她开始寻求更多的技术用于研究蛋白质动力学土地任期轨道教授。一种技术中,X射线晶体学,蛋白质转化成类似玻璃的微小碎片固体晶体,然后将它们暴露于x射线束。测量光束衍射帮助科学家推断晶体中的分子的原子的位置。虽然X射线晶体具有比核磁共振更大的分辨能力,它揭示了少谈蛋白质的运动。 克恩的实验室 结合了大量的计算机模拟实验结果来预测蛋白质的动态。

因为很少有科学实验室使用的方法,例如一个不同的范围,克恩知道她在从多角度接近问题的通用性。 “有很多的实验室将专注于一个方法,使用和使用它的,”克里斯·威尔逊说。 “多罗的要多得多,“如果这个问题导致某一个地方,然后让我们用最好的方法来回答这个问题。”

到2005年,科恩已经被任命为 霍华德休斯医学研究所 研究者,包括$ 100万的资金不受限制的年度津贴奖。

在2010年代初,她与她的丈夫在科研的目的争吵后,克恩把注意力转移到名为格列卫(即众所周知的伊马替尼)抗癌药,被誉为革命性的,当它在2001年不像化疗来到市场上,它消灭了肿瘤细胞,而且抽取健康的人,格列卫的家在其目标 - 所谓的ABL酶,在髓系白血病牵连 - 与超精密。因为该药不抑制任何其他酶,白血病可以用最小的副作用治愈。

智库:与帕斯卡福廷,谁在继电器监督实验性药物发现平台克恩满足。
麦克·洛维特
智库:与帕斯卡福廷,谁在继电器监督实验性药物发现平台克恩满足。

另一种酶,SRC,几乎是相同的abl基因。更重要的是,在ABL的口袋,其中格列卫重视本身具有相同的结构,一个在SRC。所以为什么格列卫结合相对于ABL 3000倍更紧密比它SRC?

克恩解决使用一种新的技术这个谜语。本质上,她编程的计算机来运行时钟拨回一十亿年,当地球只有一个大陆,生活大多是由海洋藻类生长和真菌,以及ABL和src还没有从他们的共同祖先进化。一旦克恩的研究小组发现了共同祖先的结构和动力学,她让时间往前走,识别分化及其后代沿途的突变。

她发现她的验证30年的做法的蛋白质。 ABL和SRC之间的主要区别在如何打好移动。的仅仅15个氨基酸的差异来改变的时间量在不同的转化结构所花费的酶。克恩的她发现纸,她合着与她的博士后罗马agafonov和研究生克里斯·威尔逊和马克hömberger,phd'18,出现在科学二月2015年该杂志的编辑之后将其评为本年度最突出的论文之一。

接下来,克恩研究其他三个抗癌药物,结果发现他们的成功也源于资本的蛋白质动态性。这是一个分水岭。如果你了解蛋白质动力学,你会发现分子的弱点。那么你可以找出正确的药物后它去。

在压榨纸,克恩已经表明,她可以做到这一点。她专注于一类称为激酶,这是许多癌症的主要原因蛋白质。在任何激酶分子,有无数的变构部位,而其他分子结合,以改变蛋白质的行为本质和立足点据点。

克恩证明她能成功地针对这些变构部位,以抑制激酶活性,有可能把他们的非癌。同样重要的是,她表明,她可能会增加激酶活性。加大了活性水平可能是许多战斗神经变性疾病,其特征在于通过在蛋白质活性降低的方法。作为克恩看来,别构部位起着旋钮,可以或拨打上下调节激酶行为和防治疾病。

理解癌症的药物对蛋白质的工作原理和识别的变构部位后去相信kernshe'd的新方法组合发现了一个激进的方式来药物发现。

合作符合商业化

今年二月,接力疗法搬进了新的,近50000平方英尺的总部设在剑桥。它的特点在办公室设计的最新趋势 - 开放的平面图,用豆袋椅和用餐空间,即免除冰茶,咖啡水龙头公共区域。在一个单独的区域,在日光灯下白灯闪闪发光,充满了高科技设备的实验室。

该公司的联合创始人包括马修·雅各布森,在加州旧金山大学的化学教授,和马克murcko,谁曾在Vertex制药公司,在世界上最大的生物技术公司之一的工作。继电器的95名员工包括生物学家,化学家,生物物理学家,化学家和计算机科学家。它们使在工业规模上的蛋白质和化合物,输入实验数据到安东II超级计算机和验证设备的发现。

克恩时间表“多罗继电器天”每隔几个星期,去到公司总部交谈的科学家和领导团队。她讨论了最新的研究成果,奇思妙想下一步骤,以及,同样重要的是,她传达的工作积极性。

去年,波士顿商业杂志评为转发该地区的小企业中工作的最佳场所。桑吉夫帕特尔,继电器的总裁兼首席执行官表示,该公司的工作环境由科恩的实验室的协作精神的启发。 “她只是作为着力构建大文化为建设一个伟大的公司,”他说。 “她认为这是在做伟大的科学是至关重要的。一个通向其他“。

移动学术界和企业界之间的背和反复仍然是克恩有点尴尬。她习惯了在大学里,她说,她有“知识自由做的事情其他人说是疯狂的,能不能做到。”在营利部门,还有更多紧迫性产生的收入和满足投资者。

事实是,克恩本来的内容专注于她的研究澳门皇家赌场为她的职业生涯的其余部分。但起动继电器的前景实在是太引人注目。

“发现药物设计一个新的概念开辟了独特的机会,挽救人的生命与我们的研究,”她说。 “我不得不去了。”